РМЖ «Медицинское обозрение» №4 от 25.06.2018 стр. 34-39 Авторы: Матвеев А.В. 1 , Крашенинников А.Е. 2 , Егорова Е.А. 3 1 Медицинская академия им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского», Симферополь: АНО «Национальный научный центр фармаконадзора», Москва 2 АНО «Национальный научный центр фармаконадзора», Москва 3 Медицинская академия им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского», Симферополь
В статье проводится научная оценка данных различных исследований по эффективности и безопасности препарата кеторолак для лекарственной терапии боли при различных патологиях и после оперативных вмешательств.
Введение
Острый болевой синдром или усиление хронической боли при воспалительных заболеваниях, заболеваниях суставов, дегенеративных заболеваниях позвоночника, невралгии, миалгии, травме, заболеваниях почек, легких остается одной из наиболее частых причин обращения больных за медицинской помощью как в России, так и во всем мире [1]. Боль – неприятное сенсорное и эмоциональное переживание, связанное с истинным или потенциальным повреждением ткани или описанное в терминах такого повреждения [2]. Согласно определению Международной ассоциации по изучению боли (IASP, 1994), под острой (преходящей) болью следует понимать боль, обусловленную острым заболеванием, травмой и прекращающуюся по мере выздоровления и заживления ран; хроническая (персистирующая) боль связана с длительно существующим патологическим процессом или посттравматическим состоянием, она продолжается от 1–3 мес. до многих лет [3]. Важным механизмом возникновения боли является раздражение нервных рецепторов (ноцицепторов) медиаторами, высвобождающимися при повреждении тканей. Устранение боли возможно при рациональном и своевременном этиотропном и патогенетическом лечении заболевания. Однако существуют ситуации, при которых показана симптоматическая терапия боли: при выраженном болевом синдроме, требующем немедленного лечения, или в случаях, когда причину боли устранить невозможно [4]. Терапия острой боли имеет свои правила: быстрота обезболивания, его адекватность и кратковременность назначения. Невыполнение указанных правил приводит к неблагоприятным нейрогуморальным нарушениям в ответ на сохраняющуюся боль (симпатоадреналовые влияния на сердце и сосуды, усугубление гипоксии, задержка жидкости и т. д.), и как исход отмечается декомпенсация хронической соматической патологии. Поэтому при выборе препарата для купирования острой боли приоритетом являются лекарственные средства с максимальной обезболивающей активностью [2]. Доступным методом облегчения, устранения боли является применение анальгетических средств, наиболее популярный класс которых – нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [5]. Основной механизм действия НПВП – ингибирование синтеза простагландинов (ПГ) и тромбоксанов путем блокирования циклооксигеназы (ЦОГ) – фермента метаболизма арахидоновой кислоты. Арахидоновая кислота образуется из разрушенных фосфолипидов клеточных мембран. Физические, химические и механические негативные факторы (прямое повреждение, гипоксия, иммунный процесс) запускают метаболизм арахидоновой кислоты [6]. Известно, что в организме человека существует две изоформы ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), играющие различную роль в регуляции синтеза ПГ. При этом ЦОГ-2 регулирует синтез ПГ, индуцированный различными провоспалительными стимулами, в то время как активность ЦОГ-1 определяет продукцию ПГ, принимающих участие в нормальных физиологических клеточных реакциях, не связанных с развитием воспаления. Одним из препаратов группы НПВП, обладающих выраженной анальгетической активностью, является кеторолак. Данный препарат – производное пирроло-пиррола, α-замещенной арилуксусной кислоты [7], неселективный ингибитор ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Препарат кеторолак впервые был зарегистрирован в США в 1989 г. в качестве парентерального анальгетика и имеет сложную многоступенчатую систему проверки клинической эффективности и безопасности лекарственных средств. В широкой клинической практике кеторолак используется с 1990 г. Буквально через год кеторолак начал применяться в Европе, составив серьезную конкуренцию двум наиболее популярным в этой части света парентеральным НПВП — диклофенаку и кетопрофену [8]. Основная клиническая ценность данного препарата связана с его мощным анальгезирующим действием, по степени которого он превосходит большинство НПВП, таких как диклофенак, ибупрофен, кетопрофен и многие другие; и сопоставим с морфином [9, 10]. Однако, в отличие от наркотических анальгетиков, кеторолак не угнетает дыхание, не вызывает лекарственной зависимости и не обладает седативным и анксиолитическим действием, не вызывает спазм гладкой мускулатуры внутренних органов [11].
Кеторолак хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность при приеме внутрь составляет 80–100%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 30–50 мин после приема внутрь, после в/м введения – через 15 мин. Связывается с белками плазмы крови на 99%. В печени подвергается биотрансформации с образованием глюкуронидов. Выводится почками в неизмененном виде – 10% и в виде неактивных метаболитов – 90%. Продолжительность действия – около 4–6 ч, иногда – до 10 ч [12]. Важным достоинством препарата является многообразие его лекарственных форм. Кеторолак чаще применяется в виде внутримышечных и внутривенных инъекций, также он может быть использован в виде таблеток, ректальных свечей, глазных капель, трансдермальных систем и лекарственных форм для парентерального введения, что облегчает подбор необходимого режима использования препарата в разных клинических ситуациях. В России он используется исключительно у взрослого населения, между тем в США и Европе описан опыт его применения и в детской практике. Так, A.M. Lynn et al. [13] провели исследование фармакокинетики и фармакодинамики кеторолака у детей. Авторы отмечают, что информации о фармакокинетике кеторолака в этой группе пациентов мало, что делает дозирование препарата сложным процессом. В данном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании проведено изучение эффективности и безопасности обезболивания кеторолаком у детей ясельного возраста, проведен подбор эффективной дозы методом изучения его клиренса. В ходе исследования измерялось насыщение препаратом при 4- и 6-часовых интервалах в виде внутривенной 10-минутной инфузии. В исследовании не было обнаружено побочных эффектов со стороны печени и функции почек. В дозе 0,5 и 1 мг/кг при заявленной кратности введения накопления кеторолака не происходило, но у детей старше 6 мес. была установлена потребность в 4-часовых интервалах, в то время как у детей младше 6 мес. достаточным оказался 6-часовой интервал. Целью нашего исследования является проведение научной оценки литературных данных по эффективности и безопасности препарата кеторолак для лекарственной терапии боли.
Результаты исследования
За последние 20 лет были проведены многочисленные исследования с участием кеторолака [14]. Анализ этих исследований позволит получить дополнительную информацию об эффективности препарата и профиле безопасности кеторолака со стороны различных органов и систем для его дальнейшего использования в практической медицине.
Эффективность кеторолака в качестве анальгетика
Одним из основных критериев эффективности лечения является устранение болевого синдрома. Общепризнанный эталон обезболивающего эффекта – у опиоидов, которые воздействуют непосредственно на ноцицептивную систему, однако не лишены множества побочных эффектов. К настоящему времени получены доказательства сопоставимого с наркотическими анальгетиками болеутоляющего действия кеторолака. В двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании, проведенном T.H. Rainer et al., сравнивали анальгетическое действие в/в кеторолака 10–30 мг и морфина 5–15 мг у 148 больных с острой травмой. Уменьшение боли оценивали каждые 30 мин в первые 1,5 ч после введения препарата и спустя 6 ч. По данным авторов, кеторолак оказался эффективнее морфина, действие его было продолжительнее, а количество возникающих побочных эффектов ниже, чем у наркотического анальгетика [15]. В исследовании, проведенном S.O. Henderson et al., сравнивали анальгетическое действие кеторолака и меперидина для облегчения боли у 324 больных с печеночной коликой. Оценку боли проводили с помощью устного опроса пациентов с помощью 4-значной категориальной вербальной шкалы, а также визуальной аналоговой шкалы (ВАШ). По результатам исследования не было обнаружено существенной разницы в контроле боли между кеторолаком и меперидином для любого изученного интервала времени. Однако пациенты, получавшие меперидин, более часто жаловались на тошноту и головокружение [16]. Также выявлено сопоставимое анальгетическое действие кеторолака с морфином и меперидином после артроскопических вмешательств в исследовании D.A. McGuire et al. [17]. Результаты предыдущих исследований подтверждают данные исследования J. Calmet et al., в котором после артроскопической менискэктомии внутрисуставное введение 60 мг кеторолака оказывало более выраженный анальгетический эффект, чем внутрисуставное введение 0,25% раствора бупивакаина или 1 мг морфина [18]. При выраженной боли, требующей комплексной анальгетической терапии, кеторолак является прекрасным дополнением к наркотическим анальгетикам. Сравнительное изучение анальгетической эффективности диклофенака натрия в различных дозах и кеторолака в дозе 30 мг в сравнении с группой плацебо было проведено T.J. Gan et al. у пациентов с острой умеренной и сильной болью после абдоминальной операции или операции на органах малого таза. Результаты данного многоцентрового рандомизированного исследования показали, что введение диклофенака натрия либо кеторолака вызывало значительное снижение интенсивности боли по сравнению с плацебо, а также значительное снижение потребности в дополнительном введении морфина [19]. По данным J. Chen et al., совместное использование морфина и кеторолака после полостных операций (колоректальная резекция) способствовало снижению дозы морфина на 29% по сравнению с таковым в группе, получавшей только морфин. При этом продолжительность пареза кишечника, вызванного введением морфина, сокращалась [20]. Результаты данного исследования были подтверждены в 2009 г. на большем количестве испытуемых [21]. В открытом рандомизированном исследовании Университета Павии проводили сравнительную оценку анальгетической активности кеторолака (10 мг 3 р./сут перорально) и комбинации парацетамола 325 мг и трамадола 37,5 мг 3 р./сут у пациентов с острой болью после иссечения грыжи. Количество пациентов с субоптимальным контролем боли (интенсивность боли по числовой рейтинговой шкале не превышает 4) при приеме кеторолака незначительно отличалось от количества пациентов, принимавших комбинацию парацетамола и трамадола [22]. Нас заинтересовали также результаты сравнительных исследований кеторолака с плацебо, позволяющие оценить величину обезболивающего эффекта данного препарата. Так, специалистами клиники Mayo (США) в 2008 г. изучалась анальгетическая активность внутривенного введения кеторолака (90 мг в 1 л физиологического раствора) по сравнению с таковой плацебо у пациентов-доноров после лапароскопической нефрэктомии. Результаты данного двойного слепого рандомизированного исследования показали, что кеторолак уменьшал выраженность боли, оцененной по ВАШ, в течение 24 ч после вмешательства (2,4±1,8 против 3,1±2,3 в группе плацебо) и уменьшал количество дополнительно назначаемых опиатов в 1-е сут после операции. При этом серьезных побочных эффектов в результате приема кеторолака не возникало ни в одном из описанных выше исследований [23]. Сравнение анальгетической активности кеторолака по сравнению с таковой у плацебо и дексаметазона с целью профилактики постинтубационных осложнений у пациентов, перенесших тиреоидэктомию, проводилось с 2013 по 2015 г. в Южной Корее. В результате исследования было обнаружено преимущество кеторолака перед плацебо и дексаметазоном только в течение 1-го ч после вмешательства. Авторы пришли к заключению, что кеторолак не может быть рассмотрен в качестве препарата выбора для уменьшения послеоперационной боли в горле [24]. Сравнительное исследование эффективности кеторолака и парекоксиба с точки зрения послеоперационного контроля боли у пациентов, перенесших операцию слияния позвонков поясничного отдела позвоночника, проводилось K. Siribumrungwong et al. Каждый пациент получал кеторолак, парекоксиб или плацебо путем инъекции за 30 мин до оперативного вмешательства. Эффективность послеоперационного контроля боли оценивали с помощью словесной численной шкалы. Также для анализа учитывались различные послеоперационные факторы (общий прием опиоидов, осложнения и оценка кровопотери). Превентивное обезболивание пациентов с использованием как кеторолака, так и парекоксиба показало более эффективный ранний послеоперационный контроль боли, чем в контрольной группе [25]. Одним из наиболее масштабных исследований эффективности и безопасности кеторолака стал метаанализ De Oliveira et al. [26], в который было включено 13 рандомизированных клинических исследований с участием 782 пациентов. В ходе исследований кеторолак назначали в дозе 30 и 60 мг однократно до или после хирургического вмешательства. Средняя взвешенная разница комбинированных эффектов показала преимущества кеторолака по сравнению с плацебо для таких показателей, как выраженность послеоперационной боли, уменьшение потребления опиоидов, особенно проявившееся при внутримышечном введении кеторолака, а также снижение частоты развития послеоперационной тошноты и рвоты (при применении кеторолака в дозе 60 мг – почти в 2 раза). Авторы пришли к выводу, что даже разовая доза кеторолака является эффективным дополнением схемы снижения интенсивности послеоперационной боли. Также требует особого внимания новая лекарственная форма кеторолака – назальный спрей, зарегистрированный на данный момент в США и Западной Европе. Американские ученые N. Singla et al. [27] провели масштабное исследование, в котором сравнивали эффективность данного препарата и плацебо у пациентов после различных хирургических вмешательств. Кеторолак уже через 20 мин после первого введения обеспечивал достоверное уменьшение боли и улучшение самочувствия пациентов. При этом в группе больных, получавших активное лечение, наблюдалось снижение дозы морфина на 26%. В целом ряде исследований была показана высокая обезболивающая активность кеторолака при интраназальном пути введения [28, 29]. Таким образом, применение кеторолака в виде спрея может уменьшить потребность в наркотических анальгетиках [30]. Зависимость болеутоляющего эффекта кеторолака от введенной дозы изучалась Национальным институтом здоровья США в 2015 г. в проспективном рандомизированном двойном слепом исследовании. Оно было посвящено сравнительной эффективности 3 доз кеторолака (10, 15 и 30 мг), вводимых внутривенно для лечения умеренной и сильной боли. Было определено, что дозы, превышающие 10 мг кеторолака, не обеспечивают дополнительного обезболивания и не повышают риск развития побочных эффектов. Внутривенное введение кеторолака в дозе 10 мг столь же эффективно при лечении тяжелой острой боли у пациентов, как и введение 15 или 30 мг [31]. Хотелось бы обратить внимание на отечественные исследования, посвященные эффективности препарата кеторолак при различных видах боли. В исследовании, проведенном в многопрофильной стоматологической клинике г. Екатеринбурга в 2012 г., изучалась анальгетическая эффективность кеторолака в комплексном лечении лицевой боли. Интенсивность боли, ее влияние на трудоспособность оценивались путем опроса 42 пациентов с помощью специальных анкет и ВАШ до терапии и через 5 дней после курсового приема кеторолака. Результаты исследования показали, что интенсивность боли снизилась у 53% пациентов, у 21% пациентов боль была устранена. Через 5 дней терапии препаратом болевой синдром был полностью купирован у 61% пациентов, что позволяет судить о его выраженной анальгетической активности [32]. Это подтвердилось и исследованием с использованием препарата кеторолак у пациентов после хирургических стоматологических манипуляций. Прием кеторолака (10 мг перорально) осуществлялся непосредственно после хирургических манипуляций, на фоне действия анестетика. Результаты показали, что все пациенты не наблюдали усиления болевых ощущений через 1–2 ч после операций, когда снижалось действие анестетика. При этом побочные эффекты при непродолжительном лечении пациентов не наблюдались. Это позволило рекомендовать данный препарат пациентам с послеоперационными болями [33]. Изучение эффективности препарата кеторолак в послеоперационном периоде (выполнялась вестибулопластика) показало, что он может быть использован в качестве болеутоляющего средства как сразу после операции, так и в реабилитационный период. Это подтверждалось высокой скоростью наступления обезболивающего эффекта (40 мин) и уменьшением интенсивности болевых ощущений у всех пациентов [34].
Сравнительные исследования кеторолака с другими представителями группы НПВП
Заслуживают внимания сравнительные исследования эффективности и безопасности кеторолака и других представителей группы НПВП для купирования болевого синдрома. В одно из исследований было включено 627 пациентов с острой болью или рецидивом хронической боли, находившихся на стационарном лечении в многопрофильном стационаре скорой медицинской помощи. В качестве препаратов сравнения были использованы кеторолак, диклофенак натрия, парацетамол и комбинированный препарат, содержащий метамизол натрия, спазмолитик питофенон и ганглиоблокатор фенпивериния бромид. Наиболее выраженный (42,6 балла) и быстрый (48,7 мин) обезболивающий эффект ощутили пациенты, которым был назначен кеторолак (табл. 1) [35]. При этом доля пациентов, принимавших кеторолак, у которых были обнаружены побочные реакции в виде аллергии, составила всего 12,3%, что было ниже, чем у комбинированного препарата и диклофенака натрия (табл. 2).
Сравнение анальгетической активности препаратов кеторолак и диклофенак проводилось также у пациентов на этапе оказания скорой медицинской помощи. Интенсивность болевого синдрома и эффективность проводимой терапии оценивались с помощью ВАШ и шкалы облегчения боли, определялось время наступления полного обезболивания. Результаты исследования показали, что разница в интенсивности боли до и после лечения, оцененная по шкале ВАШ, при внутримышечном введении кеторолака составила 77,8±1,9, а при введении диклофенака – 60,0±4,6. Средний балл по шкале облегчения боли составил для диклофенака 2,17±0,21, что достоверно (р<0,01) уступало кеторолаку. Таким образом, среди исследуемых препаратов кеторолак обладает более выраженным анальгетическим действием и может быть рекомендован для обезболивания на этапе скорой медицинской помощи [1]. Эффективность и безопасность НПВП неселективного действия (кеторолака, метамизола натрия и парацетамола) сравнивались также у пациентов, перенесших тотальное эндопротезирование коленного и тазобедренного суставов. Более выраженный обезболивающий эффект по ВАШ отмечался у пациентов, получавших внутривенные инъекции кеторолака. В этой группе исследуемых также наблюдалось наиболее короткое время до первого активного движения после проведения операции. Это свидетельствует о том, что кеторолак является альтернативой наркотическим анальгетикам при оперативных вмешательствах при заболеваниях суставов [36]. Эффективность использования различных форм кеторолака в лечении болевого синдрома была изучена в открытом клиническом исследовании на базе Винницкого национального медицинского университета с участием 115 пациентов. Общая длительность лечения больного в исследовании составила 3 дня. На первом этапе лечения больным назначался кеторолак в виде 2-кратной внутривенной инъекции в дозе 60 мг, затем внутримышечно (30 мг 2 р./сут) в течение 2-х сут, на 3-и сут – в таблетированной форме в суточной дозе 20–30 мг (по 10 мг 2–3 р./сут). Авторы исследования считают, что кеторолак во всех лекарственных формах оказывает достоверно выраженное обезболивающее действие и может быть с успехом использован для эффективного купирования выраженных болевых синдромов при травмах и заболеваниях опорно-двигательного аппарата как в стационарной, так и в амбулаторной травматологической практике [37].
Изучение профиля безопасности кеторолака
Противоположной стороной высокого лечебного потенциала кеторолака являются побочные эффекты, возникающие при его применении, наиболее частые из которых – поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), нарушение агрегации тромбоцитов, функции почек, негативное влияние на систему кровообращения – относятся к числу класс-специфических и связаны с подавлением активности изомера ЦОГ-1. Были также зарегистрированы случаи смерти, тяжелых кровотечений и развития острой почечной недостаточности после введения кеторолака [38, 39]. Однако имеются достоверные доказательства того, что эти побочные эффекты минимизируются при соблюдении дозировок и контроле продолжительности приема кеторолака (до 5 дней) [40]. Так как внимание всей медицинской общественности в последние годы приковано к проблеме отрицательного влияния НПВП на состояние сердечно-сосудистой системы, необходимо более подробно остановиться на изучении возможного влияния кеторолака на возникновение кровотечений в послеоперационный период и на увеличении риска развития кардиоваскулярных осложнений при его применении. Метаанализ 27 рандомизированных контролируемых исследований случаев нежелательных реакций при приеме кеторолака показал, что частота послеоперационных кровотечений не была значительно увеличена по сравнению с таковой в группе контроля, при этом нежелательные явления в этих группах также не были статистически различны [41]. Было также определено, что использование кеторолака при проведении кардиохирургических вмешательств у особых групп педиатрических пациентов при его правильном дозировании и продолжительности терапии связано с минимальным риском развития кровотечения или нарушения функции почек [42]. Изучение влияния введения кеторолака на уровень гемоглобина и риск возникновения кровотечений проводилось на пациентах после первичной эндоскопической хирургии пазух. Результаты исследования 34 пациентов показали отсутствие достоверных различий в уровне гемоглобина между группами, получавшими после операции кеторолак внутривенно в дозе 30 мг и фентанил внутривенно 25 мкг [43]. Также представляет интерес многоцентровое рандомизированное клиническое испытание, посвященное сравнению риска развития побочных эффектов в группах пациентов (11 245 человек), получавших кеторолак, диклофенак или кетопрофен после «больших» хирургических операций. Частота послеоперационных кровотечений составила 1,1%, 1,4% и 0,6% в данных группах соответственно. При этом ЖК-кровотечения возникли лишь у 4 больных (причем среди них не было пациентов, получавших кеторолак) [44]. Согласно рекомендациям Food and Drug Admistration, основанным на анализе систематического обзора и метаанализе сотрудничества исследователей коксибов и традиционных НПВП отдела обслуживания клинических исследований и эпидемиологических исследований Университета Оксфорда, в инструкции по использованию препаратов группы НПВП (включая кеторолак) необходимо внести информацию о риске развития инсульта и приступов стенокардии при их приеме. Также в этих рекомендациях сообщается об ассоциированном с приемом НПВП риске развития сердечной недостаточности [45]. Увеличение риска развития кардиоваскулярных осложнений описывалось также в обновленном обзоре специалистов Therapeutic Goods Administration (TGA) Министерства здоровья Австралии. TGA рекомендует использовать все НПВП (кроме ацетилсалициловой кислоты) с осторожностью у лиц, перенесших инфаркт миокарда, при наличии стенокардии, сердечной недостаточности, гиповолемии, а также при поражениях периферических сосудов [46]. Изучение базы данных системы национального медицинского страхования Тайваня, включающей пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ), показало, что наиболее высоким риском, связанным с ОИМ, среди 3 парентеральных и 14 пероральных форм НПВП обладал кеторолак [47]. Для снижения риска развития кардиоваскулярных событий перед назначением кеторолака пациентам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы необходимо принимать меры для их минимизации, включающие индивидуальную оценку факторов риска, соотношение польза/риск развития осложнений, проведение оценки артериального давления, функции почек и массы тела [46]. Однако имеются и противоположные данные, полученные у пациентов после кардиохирургических вмешательств. Так, при анализе результатов ретроспективного наблюдательного исследования, в котором пациенты получали кеторолак с целью обезболивания после коронарного шунтирования или замены клапанов сердца, было установлено, что такие пациенты имели сходные или лучшие послеоперационные исходы по сравнению с пациентами, которые кеторолак не принимали. Эти данные указывают на необходимость дальнейших исследований в отношении послеоперационного применения кеторолака при кардиохирургических вмешательствах [48]. Интерес представляет вопрос взаимодействия кеторолака с другими НПВП и препаратами других групп. Так, одновременное применение кеторолака с ацетилсалициловой кислотой или другими НПВП однонаправленного действия, препаратами кальция, глюкокортикоидами, этанолом может привести к образованию язв ЖКТ и развитию желудочно-кишечных кровотечений. Совместное назначение кеторолака с парацетамолом повышает нефротоксичность, а с метотрексатом – гепато- и нефротоксичность препарата. Из-за способности снижать продукцию простагландина кеторолак может вызвать гастроинтестинальные симптомы и нефротоксический эффект и должен быть использован с осторожностью у пациентов с хроническими расстройствами этих органов и систем [12]. Существенную роль в развитии побочных реакций кеторолака могут играть негативные последствия нерационального комбинирования препарата с другими ЛС (табл. 3) [49–52]. Рациональная фармакотерапия кеторолаком предполагает строгое соблюдение предостережений, которые могут существенно повлиять на эффективность и безопасность медицинского применения препарата [49, 53].
Заключение
Высокая обезболивающая эффективность и хороший профиль безопасности кеторолака, доказанный в исследованиях, посвященных послеоперационному и периоперационному обезболиванию в больших международных исследованиях, позволяют рекомендовать его как препарат первой линии при купировании болевого синдрома. Результаты анализа литературных данных показали, что кеторолак может активно применяться в качестве парентерального обезболивающего средства как важный компонент мультимодальной анальгезии при «больших» хирургических операциях и серьезных травмах. Использование кеторолака в качестве монотерапии позволяет контролировать боль после амбулаторных хирургических вмешательств (например, в стоматологии), при травматических медицинских манипуляциях и болезненных процедурах. Этот препарат эффективен также для купирования почечной и билиарной колики, острой боли в спине, головной боли напряжения и мигрени, может быть назначен при дисменорее и т. д. Использование различных лекарственных форм препарата кеторолак позволяет максимально индивидуализировать программы послеоперационного обезболивания и повысить качество жизни и удовлетворенность пациентов лечением.
Литература. 1. Тамкаева М.А., Коцелапова Э.Ю., Сугаипов А.А., Шамуилова М.М. Эффективность кеторолака для купирования острых болевых синдромов // Острые и неотложные состояния в практике врача. 2013. № 6(37). С. 12–16 [Tamkayeva M.A., Kotselapova E.YU., Sugaipov A.A., Shamuilova M.M. Effektivnost’ ketorolaka dlya kupirovaniya ostrykh bolevykh sindromov // Ostryye i neotlozhnyye sostoyaniya v praktike vracha. 2013. № 6(37). S. 12–16 (in Russian)]. 2. Максимов М.Л. Современные подходы к терапии болевого синдрома // Российский медицинский журнал. 2013. № 34. С. 1734–1737 [Maksimov M.L. Sovremennyye podkhody k terapii bolevogo sindroma // Rossiyskiy meditsinskiy zhurnal. 2013. № 34. S. 1734–1737 (in Russian)]. 3. IASP Committee on Taxonomy [Электронный ресурс]. URL: http://www.iasp-pain.org (дата обращения: 13.02.2018). 4. Осипова Н.А., Абузарова Г.Р., Петрова В.В. Принципы применения анальгетических средств при острой и хронической боли: клин. рек. М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития России, 2010. 67 с. [Osipova N.A., Abuzarova G.R., Petrova V.V. Printsipy primeneniya anal’geticheskikh sredstv pri ostroy i khronicheskoy boli: klin. rek. M.: FGBU «MNIOI im. P.A. Gertsena» Minzdravsotsrazvitiya Rossii, 2010. 67 s. (in Russian)]. 5. Каратеев А.Е., Яхно Н.Н., Лазебник Л.Б. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. М.: ИМА-ПРЕСС, 2009. 167 с. [Karateyev A.Ye., Yakhno N.N., Lazebnik L.B. i dr. Primeneniye nesteroidnykh protivovospalitel’nykh preparatov. Klinicheskiye rekomendatsii. M.: IMA-PRESS, 2009. 167 s. (in Russian)]. 6. Шавловская О.А. Клиническая эффективность и переносимость кеторолака в терапии болевых синдромов // Consilium Medicum. 2013. № 2. С. 85–88 [Shavlovskaya O.A. Klinicheskaya effektivnost’ i perenosimost’ ketorolaka v terapii bolevykh sindromov // Consilium Medicum. 2013. № 2. S. 85–88 (in Russian)]. 7. Лебедева Р.Н. Нестероидные противовоспалительные и другие ненаркотические анальгетики в лечении острой боли [Электронный ресурс]. URL: http://www. medlibrary.ru/library/?rubric_id=15 (дата обращения: 13.02.2018) [Lebedeva R.N. Nesteroidnyye protivovospalitel’nyye i drugiye nenarkoticheskiye anal’getiki v lechenii ostroy boli (in Russian)]. 8. Gillis J., Brogden R. Ketorolac. A reappraisal of its pharmacodynamic and pharmacokinetics and therapeutics use in pain management // Drug. 1997. Vol. 53. P. 139–188. 9. Вознесенский А.Г. Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных средств [Электронный ресурс]. URL: www.volgadmin.ru/vorma/archiv [Voznesenskiy A.G. Klinicheskaya farmakologiya nesteroidnykh protivovospalitel’nykh sredstv (in Russian)]. 10. Дюкова Г.М. Лечение хронических болевых синдромов и депрессий // Справочник поликлинического врача. 2007. № 12. С. 54–58 [Dyukova G.M. Lecheniye khronicheskikh bolevykh sindromov i depressiy // Spravochnik poliklinicheskogo vracha. 2007. № 12. S. 54–58 (in Russian)]. 11. Егорова О.А. Эффективность и безопасность Кеторола при болевом синдроме в клинике амбулаторной хирургической стоматологии // Стоматология. 2009. № 6. С. 53–54 [Yegorova O.A. Effektivnost’ i bezopasnost’ Ketorola pri bolevom sindrome v klinike ambulatornoy khirurgicheskoy stomatologii // Stomatologiya. 2009. № 6. S. 53–54 (in Russian)]. 12. Регистр лекарственных средств России [Электронный ресурс]. URL: https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_24445.htm [Registr lekarstvennykh sredstv Rossii (in Russian)]. 13. Lynn А.М., Bradford Н., Kantor E.D. et al. Postoperative ketorolac tromethamine use in infants aged 6–18 months: the effect on morphine usage, safety assessment, and stereo-specific pharmacokinetics // Anesth Analg. 2007. Vol. 104 (5). P. 1040–1051. 14. Vadivelu N., Gowda A.M., Urman R.D. et al. Ketorolac tromethamine – routes and clinical implications // Pain Practice. 2015. Vol. 15(2). P. 175–193. 15. Rainer T.H., Jacobs P., Ng Y.C. Cost effectiveness analysis of intravenous ketorolac and morphine for treating pain after limb injury: double blind randomised controlled trial // BMJ. 2000. Vol. 321. P. 1247–1251. 16. Henderson S.O., Swadron S., Newton E. Comparison of intravenous ketorolac and meperidine in the treatment of biliary colic // The Journal of Emergency Medicine. 2002. Vol. 23. P. 237–241. 17. McGuire D.A., Sanders K., Hendricks S.D. Comparison of ketorolac and opioid analgesics in postoperative ACL reconstruction outpatient pain control // Arthroscopy. 1993. Vol. 9. P. 653–661. 18. Calmet J., Esteve C., Boada S., Giné J. Analgesic effect of intra-articular ketorolac in knee arthroscopy: comparison of morphine and bupivacaine // Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. 2004. Vol. 12. P. 552–555. 19. Gan T.J., Daniels S.E., Singla N. et al. A novel injectable formulation of diclofenac compared with intravenous ketorolac or placebo for acute moderate-to-severe pain after abdominal or pelvic surgery: a multicenter, double-blind, randomized, multiple-dose study // Anesthesia and Analgesia. 2012. Vol. 115 (5). P. 1212–1220. 20. Chen J., Wu G., Mok M. et al. Effect of adding ketorolac to intravenous morphine patient-controlled analgesia on bowel function in colorectal surgery patients — a prospective, randomized, double-blind study // Acta Anaesthesiologica Scandinavica. 2005. Vol. 49. P. 546–551. 21. Chen J., Ko T.L., Wen Y.R. et al. Opioid-sparing effects of ketorolac and its correlation with the recovery of postoperative bowel function in colorectal surgery patients: a prospective randomized double-blinded study // The Clinical Journal of Pain. 2009. Vol. 25(6). P. 485–489. 22. Assessment and Prevention of Acute Post-herniotomy Pain (PTSM04APHP) [Электронный ресурс]. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT0134516 (дата обращения: 13.02.2018). 23. Intravenous Ketorolac for Postoperative Pain in Laparoscopic Donor Nephrectomy [Электронный ресурс] // URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00765232 (дата обращения: 13.02.2018). 24. The Effect of Prophylactic Ketorolac on Sore Throat After Thyroid Surgery [Электронный ресурс]. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT02039427 (дата обращения: 13.02.2018). 25. Siribumrungwong K., Cheewakidakarn J., Tangtrakulwanich B., Nimmaanrat S. Comparing parecoxib and ketorolac as preemptive analgesia in patients undergoing posterior lumbar spinal fusion: a prospective randomized double-blinded placebo-controlled trial // BMC Musculoskeletal Disorders. 2015. Vol. 16. P. 59. 26. De Oliveira G.S., Agarwal D., Benzon H.T. Perioperative single dose ketorolac to prevent postoperative pain: a meta-analysis of randomized trials // Anesthesia and Analgesia. 2012. Vol. 114 (2). P. 424–433. 27. Singla N., Singla S., Minkowitz H. et al. Intranasal ketorolac for acute postoperative pain // Current Medical Research and Opinion. 2010. Vol. 26 (8). P. 1915–1923. 28. Garnock-Jones K.P. Intranasal ketorolac: for short-term pain management // Clinical Drug Investigation. 2012. Vol. 32 (6). Р. 361–371. 29. Grant G.M., Mehlisch D.R. Intranasal ketorolac for pain secondary to third molar impaction surgery: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Journal of Oral and Maxillofacial Surgery. 2010. Vol. 68 (5). Р. 1025–1031. 30. Dodwell E., Latorre J., Parisini E. et al. NSAID exposure and risk of nonunion: a meta-analysis of case-control and cohort studies // Calcified. Tissue International. 2010. Vol. 87 (3). Р. 193–202. 31. A Prospective Randomized Double-Blind Trial Comparing 3 Doses of Intravenous Ketorolac for Pain Management [Электронный ресурс]. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02078492 (дата обращения: 13.02.2018). 32. Журавлев В.П., Николаева А.А. Клиническое обоснование использования препарата Кеторол для симптоматической терапии лицевой боли // Хирургическая стоматология и имплантология. 2012. № 5. С. 30–32 [Zhuravlev V.P., Nikolayeva A.A. Klinicheskoye obosnovaniye ispol’zovaniya preparata Ketorol dlya simptomaticheskoy terapii litsevoy boli // Khirurgicheskaya stomatologiya i implantologiya. 2012. № 5. S. 30–32 (in Russian)]. 33. Ибрагимова Р.С., Космагамбетова А.Т., Беклемишева Н.И. Эффективность применения препарата кеторолак в клинике хирургической стоматологии // Наука и мир. 2015. Т. 1, № 8 (24). С. 67–69 [Ibragimova R.S., Kosmagambetova A.T., Beklemisheva N.I. Effektivnost’ primeneniya preparata ketorolak v klinike khirurgicheskoy stomatologii // Nauka i mir. 2015. T. 1. № 8 (24). S. 67–69 (in Russian)]. 34. Любомирский Г.Б., Кароян А.М., Грачев О.В. Эффективность применения препарата Кеторол в послеоперационном периоде вестибулопластики на амбулаторном приеме врача-стоматолога-хирурга // Стоматолог-практик. 2015. № 2. С. 20–21 [Lyubomirskiy G.B., Karoyan A.M., Grachev O.V. Effektivnost’ primeneniya preparata Ketorol v posleoperatsionnom periode vestibuloplastiki na ambulatornom priyeme vracha-stomatologa-khirurga // Stomatolog-praktik. 2015. № 2. S. 20–21 (in Russian)]. 35. Верткин А.Л., Шамуилова М.М., Наумов А.В. Оценка эффективности и безопасности применения нестероидных противовоспалительных препаратов для купирования болевого синдрома в практике дежурного врача в многопрофильном стационаре // Лекарственное обеспечение и фармакоэкономика. 2011. № 5. С. 76–84 [Vertkin A.L., Shamuilova M.M., Naumov A.V. Otsenka effektivnosti i bezopasnosti primeneniya nesteroidnykh protivovospalitel’nykh preparatov dlya kupirovaniya bolevogo sindroma v praktike dezhurnogo vracha v mnogoprofil’nom statsionare // Lekarstvennoye obespecheniye i farmakoekonomika. 2011. № 5. S. 76–84 (in Russian)]. 36. Логвиненко В.В., Шень Н.П., Колосов Д.Ю. Сравнительное исследование эффективности нестероидных противовоспалительных средств неселективного действия у пациентов с тотальным эндопротезированием коленного и тазобедренного суставов // Общая реаниматология. 2012. Т. VIII. № 5. С. 65–69 [Logvinenko V.V., Shen’ N.P., Kolosov D.YU. Sravnitel’noye issledovaniye effektivnosti nesteroidnykh protivovospalitel’nykh sredstv neselektivnogo deystviya u patsiyentov s total’nym endoprotezirovaniyem kolennogo i tazobedrennogo sustavov // Obshchaya reanimatologiya. 2012. T. VIII. № 5. S. 65–69 (in Russian)]. 37. Макогончук А.В. Эффективность использования различных форм кеторолака в лечении болевого синдрома в практике ортопеда-травматолога // Травма. 2014. Т. 15. № 4. С. 37–41 [Makogonchuk A.V. Effektivnost’ ispol’zovaniya razlichnykh form ketorolaka v lechenii bolevogo sindroma v praktike ortopeda-travmatologa // Travma. 2014. T. 15. N 4. S. 37–41 (in Russian)]. 38. Gales B.J., Gales M.A. Death associated with inappropriate ketorolac dosing // The Annals of Pharmacotherapy. 1995. Vol. 29. P. 1299. 39. Quan D.J., Kayser S.R. Ketorolac-induced acute renal failure following a single dose // Journal Toxicology. Clinical Toxicology. 1994. Vol. 32. P. 305– 309. 40. Котова О.В., Акарачкова Е.С. Кеторолак: применение, эффективность, безопасность // Неврология и ревматология. Consilium medicum. 2016. № 1. С. 70–73 [Kotova O.V., Akarachkova Ye.S. Ketorolak: primeneniye, effektivnost’, bezopasnost’ // Nevrologiya i revmatologiya. Consilium medicum. 2016. № 1. S. 70–73 (in Russian)]. 41. Gobble R.M., Hoang H.L., Kachniarz B., Orgill D.P. Ketorolac does not increase perioperative bleeding: a meta-analysis of randomized controlled trials // Plastic and Reconstructive Surgery. 2014. Vol. 133 (3). P. 741–755. 42. Jalkut M.K. Ketorolac as an analgesic agent for infants and children after cardiac surgery: safety profile and appropriate patient selection // AACN Advanced Critical Care. 2014. Vol. 25 (1). P. 23–30. 43. Moeller C., Pawlowski J., Pappas A.L. et al. The safety and efficacy of intravenous ketorolac in patients undergoing primary endoscopic sinus surgery: a randomized, double-blinded clinical trial // International Forum of Allergy Rhinology. 2012. Vol. 2 (4). P. 342–347. 44. Forrest J. B., Camu F., Greer I.A. et al. Ketorolac, diclofenac, and ketoprofen are equally safe for pain relief after major surgery // British Journal of Anaesthesia. 2002. Vol. 88 (2). P. 227–233. 45. FDA Drug Safety Communication: FDA strengthens warning that non-aspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) can cause heart attacks or strokes [Электронный ресурс]. URL: https://www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm451800.htm (дата обращения: 15.02.2018). 46. Review of cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs [Электронный ресурс]. URL: https://www.tga.gov.au/sites/default/files/medicines-review-nsaid.pdf (дата обращения: 15.02.2018). 47. Shau W.U., Chen H.C., Chen S.T. et al. Risk of new AMI hospitalisation associated with use of oral and parenteral NSAIDs: a case-crossover study of Taiwan’s National Health Insurance Claims database and review of current evidence // BMC Cardiovascular disorders. 2012. Vol. 12. P. 4. 48. Oliveri L., Jerzewski K., Kulik A. Black box warning: is ketorolac safe for use after cardiac surgery? // Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. 2014. Vol. 28(2). P. 274–279. 49. Вудли М., Уэлан А. Терапевтический справочник Вашингтонского университета / пер. с англ. М.: Практика, 1995. 832 с. [Vudli M., Uelan A. Terapevticheskiy spravochnik Vashingtonskogo universiteta / per. s angl. M.: Praktika, 1995. 832 s. 50. Деримедведь Л.В., Перцев И.М., Шуванова Е.В. и др. Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии / под ред. Н.М. Перцева. Х.: Мегаполис, 2001. 784 с. [Derimedved’ L.V., Pertsev I.M., Shuvanova Ye.V. i dr. Vzaimodeystviye lekarstv i effektivnost’ farmakoterapii / Pod red. N.M.Pertseva. Kh.: Megapolis, 2001. 784 s. (in Russian)]. 51. Катцунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология: в 2-х тт. Т. 2 / пер. с англ. М. – СПб.: Бином – Невский диалект, 1998. 670 с. [Kattsung B.G. Bazisnaya i klinicheskaya farmakologiya: v 2-kh t. T.2. Per. s angl. M. – SPb.: Binom – Nevskiy dialekt, 1998. 670 s. (in Russian)]. 52. Ланс Л., Чейси Ч., Голдман М. Фармакологический справочник / пер. с англ. М.: Практика, 2000. 728 с. [Lans L., Cheysi CH., Goldman M. Farmakologicheskiy spravochnik / per. s angl. M.: Praktika, 2000. 728 s. (in Russian)]. 53. Тополянский А.В., Гирель О.И. Применение кеторолака (Кетанов) на догоспитальном этапе // Неотложная терапия. 2006. № 5–6 (14–15). С. 1–7 [Topolyanskiy A.V., Girel’ O.I. Primeneniye ketorolaka (Ketanov) na dogospital’nom etape // Neotlozhnaya terapiya. 2006. № 5–6 (14–15). S. 1–7 (in Russian)].